Grippe aviaire : un défi planétaire annoncé. Comment réagit le Royaume-Uni ?

Téléchargez ci-dessous le dossier spécial du numéro de janvier 2006 des Actualités Scientifiques au Royaume-Uni.

Grippe aviaire : un défi planétaire annoncé. Comment réagit le Royaume-Uni ?

I. Introduction

En cette mi-janvier 2006, l’épidémie de grippe aviaire s’étend en Turquie : un nouveau cas a été confirmé le 13 janvier, au centre de la Turquie, portant à 21 le nombre de personnes touchées par le virus. Quatre enfants sont morts dans l’Est du pays (1). Plusieurs cas douteux sont en attente de confirmation de diagnostic. Cette progression de la grippe aviaire aux portes de l’Europe fait, bien entendu, la Une des journaux britanniques et suscite une très vive émotion : si le Times fait son ouverture sur « l’état d’alerte en Europe », le Daily Mail lance une question plus prosaïque : « est-ce que la Turquie est un endroit pour nos vacances ? », un souci que reflète également le titre de la Une du Daily Telegraph : « Ne vous rendez pas dans les points chauds de la Turquie » (2). Les journaux font en effet état de la mise en garde lancée par le Professeur Colin Blakemore, directeur général du Medical Research Council (MRC, équivalent au Royaume-Uni de l’Inserm ) et selon lequel « il serait mal avisé de se rendre dans la partie orientale de la Turquie ou dans toute autre région affectée par la grippe ». Selon C. Blakemore, il y a de forts risques que la grippe atteigne le Royaume-Uni à un moment ou à un autre. Le Daily Telegraph précise également que le professeur a émis la possibilité que le virus existe déjà au Royaume-Uni dans la mesure où les canards peuvent en être porteurs sans montrer de symptômes. Toutefois, au cours des quatre derniers mois, quelque 25 000 oiseaux sauvages ont été testés pour la grippe aviaire et les résultats ont été négatifs. Seul des perroquets importés ont été trouvés infectés et immédiatement sacrifés. Il n’y a toujours pas de preuve que le virus aviaire soit devenu directement transmissible aux humains. Les importations d’oiseaux vivants en provenance de la Turquie sont interdites au Royaume-Uni depuis octobre 2005 et elles vont l’être désormais pour les pays avoisinants.

Pour le Pr. C. Blakemore, « la préparation et la vigilance sont préférables à la panique ». Ainsi, le Ministère de la santé britannique (Department of Health, DH) en charge des plans d’alertes sanitaires au Royaume-Uni a publié le 19 octobre dernier un plan d’action dans le cas d’une épidémie humaine de grippe dérivée de la grippe aviaire. Il s’est entouré d’un conseil scientifique de surveillance, dans lequel le MRC, en lien étroit avec l’agence britannique de protection sanitaire et les organisations de recherche comme le BBSRC (Biotechnology and Biological Sciences Research Council) et le Wellcome Trust (fondation privée pour les sciences de la vie, la plus importante au Royaume-Uni), jouent un rôle clé.

Afin de prévoir une stratégie d’action à court et moyen terme, le MRC a organisé à Londres les 7 et 8 décembre dernier un atelier de réflexion réunissant, sur invitation, une centaine d’experts britanniques, américains, allemands, vietnamiens et chinois ainsi que le représentant de l’Inserm à Londres. Ce colloque faisait suite à la mission que le MRC a dépêchée au Vietnam et en Chine du 24 au 30 octobre 2005 et répondait à deux objectifs :
 faire le point sur ce qui est actuellement connu sur la grippe aviaire, sa transmission à l’homme et la mutation éventuelle du virus pour qu’il puisse se transmettre d’homme à homme, générant ainsi la pandémie ;
 répertorier les questions qui restent posées et qui doivent être résolues de façon prioritaire.

Les deux conclusions essentielles à l’adresse des pouvoirs publics sont la perspective de l’inefficacité probable à long terme du Tamiflu® et donc la nécessité d’investir dans la recherche, et, en cas de pandémie humaine déclarée, la mise en quarantaine absolue de la zone touchée.

Nous développerons dans une première partie de ce « Spécial » l’état de la question sur la grippe aviaire, son développement et son transfert à l’homme. Nous verrons dans une deuxième partie quels sont les traitements anti-viraux disponibles et les perspectives de développement de nouveaux traitements. Enfin, nous aborderons les mesures politiques, sociales et de santé publique qu’il convient de prendre dans la phase d’alerte pandémique dans laquelle nous sommes et celles qu’il faudra appliquer si la pandémie se déclare.

II. Les vecteurs de la grippe

II.1. Les virus influenza

Le virus de la grippe est extrêmement virulent : chaque année, les épidémies saisonnières de grippe touchent une grande partie de la population mondiale, certaines personnes fragiles comme les personnes âgées pouvant développer des complications fatales. Toutefois, les sujets produisent des anticorps dirigés contre le virus et cette défense immunitaire restera efficace contre cette souche virale particulière. Malheureusement, ces virus de la grippe ont une grande facilité de mutation, et la vaccination prophylactique doit être refaite chaque année, avec un vaccin adapté aux souches les plus probables d’infection grippale. Il arrive parfois que la mutation virale induise de tels changements dans l’enveloppe du virus que les anticorps que nous possédons sont sans effet, rendant dès lors la propagation et les effets de l’infection beaucoup plus sévères.

Les virus grippaux sont des virus à ARN de la famille des Orthomyxovirus dont le génome est composé de huit segments. Ils portent à leur surface deux antigènes majeurs,

Figure 1. Schéma d’un virus influenza A .

HA : Hémagglutinine ; NA : Neuraminidase ; M1 : protéine de transfert des capsides ; M2 protéine de bourgeonnement des nouveaux virions. RG Webster, MRC Worskhop, Londres 7-8 décembre 2005.

l’hémagglutinine (HA) et la neuraminidase (NA) dont il existe respectivement 16 et 9 types (3). L’hémagglutinine intervient dans l’infection : elle permet au virus de se fixer et de fusionner avec la cellule à coloniser. La neuraminidase participe à la diffusion du virus : elle aide les virus nouvellement fabriqués par la cellule hôte à se détacher d’elle. Les protéines M1 et M2 sont impliquées dans le processus du transport des nouvelles capsides du noyau vers la membrane (M1) et de leur fusion avec la membrane de la cellule hôte et du bourgeonnement des nouveaux virus (M2) (Figure 1). Trois espèces de virus influenza existent : A , B et C ; alors que les formes B et C ne sont répertoriées que chez l’homme, et de façon très rare pour la forme C, la forme A est la plus dangereuse. D’origine aviaire, ce virus influenza A s’est diversifié selon les types des antigènes HA et NA.

Lors de la pandémie grippale majeure de 1918 (virus H1N1 responsable de la grippe « espagnole » à l’origine de 20 à 50 millions de morts), il semble que le virus ait été transmis directement des espèces aviaires à l’homme. En effet, il s’agit d’un virus dont la séquence semble d’origine uniquement aviaire, sans trace de réarrangement avec une autre souche virale. Il semble également qu’il soit particulièrement virulent, comme le souligne un travail récent démontrant une forte létalité après inoculation chez l’embryon de poulet (4). Dans les pandémies de 1957 (H2N2, grippe asiatique responsable d’un million de morts) et de 1968 (H3N2, grippe de Hong-Kong responsable de cinq cent mille morts), le virus transmis à l’homme a été le résultat d’un réassortiment génétique entre des segments génomiques de virus aviaires et humains chez le porc, lequel a conduit à un virus associé à une moindre mortalité chez l’homme. La réapparition du sous-type H1N1 responsable de la pandémie humaine de 1977 reste inexpliquée.

II.2. Les virus aviaires

Chez les oiseaux, les infections par des sous-types H5 et H7 sont particulièrement pathogènes, avec des mortalités de l’ordre de 90 à 100 %. Cette infection peut toucher presque toutes les espèces d’oiseaux, sauvages ou domestiques. Le virus se transmet entre animaux essentiellement par contamination aérienne (sécrétions respiratoires), soit par contact direct, notamment avec les sécrétions respiratoires et les matières fécales des animaux malades, soit de façon indirecte par l’exposition à des matières contaminées (via la nourriture, l’eau, du matériel et des vêtements contaminés). Les oiseaux sauvages sont plus souvent des porteurs de souches de virus tout en n’en présentant aucun des symptômes. Le contact de ces oiseaux migrateurs avec des volailles domestiques a été à l’origine de différentes épidémies aviaires. Le virus influenza aviaire peut éventuellement infecter d’autres espèces animales comme le porc ou d’autres mammifères. On parle d’épizootie de grippe aviaire lorsque la maladie affecte brutalement un grand nombre d’animaux à la fois dans une région donnée.

L’épizootie de la grippe aviaire H5N1 en Asie a débuté par l’apparition en 1996 du virus H5N1 Goose/Guandong/1/96. Dès 1997, une recombinaison des virus H5N1, de l’oie, H9N2 de la caille et H6N1 du canard apparaît, provoquant la « grippe du poulet à Hong-Kong », avec des conséquences humaines importantes, et le décès de 6 des 18 patients contaminés. Malgré un abattage systématique des volailles de la région de Hong-Kong en 1997, de nouveaux génotypes ont continué à apparaître.

Le canard, « cheval de Troie » de l’épizootie aviaire

Comme tous les oiseaux aquatiques, le canard est un réservoir naturel des virus influenza, qui reste généralement inoffensif pour l’hôte.

Crédit : Webster RG. Evolution of H5N1 avian influenza and transmission to people. MRC Workshop, Londres 7-8 Décembre 2005.

Toutefois, depuis fin 2002, certains variants H5N1 sont devenus hautement pathogènes pour de nombreuses espèces aviaires aquatiques et terrestres et de mammifères, suggérant que l’équilibre existant entre le virus et son hôte naturel avait été rompu. Afin de vérifier si cette évolution était définitive, de jeunes canards ont été inoculés avec 23 souches H5N1 isolées en Asie entre 2003 et 2004. Tous les virus se sont répliqués, principalement dans la trachée et non dans le cloaque, suggérant ainsi que la voie orale / fèces n’était plus la voie principale de contamination. Plus surprenant, la pathogénicité des nouveaux virus répliqués variait d’un état totalement non pathogénique à un état très létal, de façon corrélée avec le titre des virus dans la trachée. Les 8 virus non-pathogéniques chez le canard qui ont été isolés se répliquent et se transmettent efficacement s’ils sont injectés dans un hôte d’une autre espèce. Cette observation importante suggère que le canard est le « cheval de Troie » de l’épizootie H5N1 en Asie, permettant une propagation silencieuse et efficace du virus parmi les canards domestiques et sauvages d’Asie (5).

Dès lors, le rôle des oiseaux migrateurs pourrait être mis en cause dans la propagation de l’épizootie de grippe aviaire vers l’Europe où des foyers de grippe sont apparus en Russie en août 2005, en Turquie le 1er octobre 2005, en Roumanie le 4 octobre, en Grèce le 17 octobre et en Suède le 24 octobre (6, 7). Il est cependant important de distinguer la contamination par cette voie migratoire de celle par des importations d’animaux contaminés, comme cela semble avoir été le cas avec les perroquets au Royaume-Uni.

II.3. Transmission à l’homme

Le virus de la grippe aviaire peut se transmettre de l’animal à l’homme. C’est ce qui s’est produit depuis janvier 2004 en Asie, mais également en Chine en 1997 (« grippe du poulet à Hong-Kong ») avec un virus A H5N1 et aux Pays-Bas au printemps 2003 avec un virus A H7N7. La contamination aérienne se fait essentiellement lors de contacts étroits, prolongés et répétés dans des espaces confinés avec des sécrétions respiratoires ou des déjections d’animaux infectés, par voie directe ou indirecte (surfaces et/ou mains souillées par les déjections). De ce fait, ces cas restent exceptionnels et concernent principalement les personnes qui travaillent ou interviennent dans une zone contaminée : éleveurs, techniciens de coopératives, vétérinaires, équipes de nettoyage et de désinfection.

Comme nous l’avons vu plus haut, l’hémagglutinine intervient dans l’infection : elle permet au virus de se fixer et de fusionner avec la cellule à coloniser. De fait, dans la forme aviaire du virus, elle contient deux acides aminés jouant un rôle clé, une glutamine en position 226 et une glycine en position 228 : l’arrangement spatial de ces deux acides aminés forme ainsi une petite poche qui se fixe sur la molécule d’acide sialique a2,3 de la membrane cellulaire de la cellule hôte (8). D’un autre coté, la forme humaine contient une leucine en position 226 et une sérine en position 228, qui forme une poche plus large englobant préférentiellement la forme a2,6 de l’acide sialique (9). Chez les oiseaux, l’acide sialique a2,3 est surtout présent dans l’intestin tandis que chez l’homme, la forme a2,6 se trouve dans les voies respiratoires supérieures (trachée), sur des cellules non-ciliées. Toutefois, les cellules ciliées des bronchioles pulmonaires expriment la forme a2,3 de l’acide sialique reconnue par le virus aviaire. Ces cellules ciliées doivent très certainement être la cible de l’attaque virale H5N1 aviaire chez les personnes exposées en permanence aux volailles (10, 11).

II.4. Transmission de l’homme à l’homme

Concernant le virus aviaire H5N1, il n’existe pas de preuve d’une transmission inter-humaine significative en Asie selon l’Organisation Mondiale de la Santé. Seules quelques suspicions très limitées (le cas d’une mère au chevet de sa fille mourante) ont été évoquées. Mais le risque d’une pandémie humaine repose sur la survenue d’un virus influenza aviaire pathogène « humanisé » (Figure 2). Une telle opération pourrait se faire en cas d’infection du virus aviaire chez une personne déjà contaminée par le virus de la grippe humaine : des échanges de matériel génétique entre ces deux virus pourraient aboutir à l’apparition d’un nouveau type de virus susceptible de se transmettre d’homme à homme, avec un risque d’épidémie voire de pandémie. Ce fut le cas de la grippe asiatique de 1957 et de celle de Hong-Kong en 1968. Le virus humain a incorporé dans les deux cas des fragments du matériel génétique aviaire : gènes PB1, HA et NA pour la grippe de 1957 ; PB1 et HA pour celle de Hong-Kong.

Figure 2

Source : http://www.doctissimo.fr/html/dossiers/grippe-aviaire/7424-grippe-aviaire-vrais-dangers-02.htm

Très récemment un groupe de chercheurs américains vient de reconstituer par génétique inverse le virus de la grippe espagnole de 1918 dont la séquence a pu être connue à partir de prélèvements anatomo-pathologiques de l’époque ! Les travaux de Taubenberger et Coll. (12) et de Tumpey et Coll. (13) confirment le fait que la grippe espagnole a été le résultat d’une infection directe par le virus aviaire qui a muté pour pouvoir se transmettre à l’homme (Figure 3).

Figure 3

Source : http://www.doctissimo.fr/html/dossiers/grippe-aviaire/7424-grippe-aviaire-vrais-dangers-02.htm

Alors qu’on ne s’y attendait pas, les séquences des protéines polymérases PA, PB1 et PB2 du virus de 1918 et des virus postérieurs humains diffèrent des séquences des virus aviaires par seulement 10 aminoacides ! Plusieurs de ces changements ont déjà été répertoriés dans les virus très pathogéniques H5N1 qui ont provoqué la mort des patients atteints par la grippe aviaire en Asie ces derniers mois. Parmi ces mutations, citons par exemple celle qui touche à la thermo-sensibilité du virus : la substitution de l’isoleucine en leucine à la position 512 de la PB2 (14). En effet, les virus aviaires ont besoin d’une température élevée pour se multiplier. Or chez l’homme, la température corporelle est relativement basse, surtout dans les voies aériennes supérieures. Cela explique que le virus ait des difficultés à se multiplier et donc à être transmis d’homme à homme.

Au vu des ces données, il est clair que la crainte d’une mutation virale chez l’homme, comme cela s’est produit avec le virus de la grippe espagnole en 1918, soit autant justifiée aujourd’hui. Il suffirait par exemple que la glutamine en position 226 ou la glycine en position 228 du virus aviaire soit remplacée par une leucine ou une sérine pour que le virus puisse se fixer dans les voies aériennes supérieures chez l’homme, ouvrant la voie à de larges contaminations homme-homme.

De fait, maintenant que le virus H5N1 se retrouve en dehors des foyers originaux asiatiques, la possibilité d’une contamination mondiale semble inévitable, sous la forme animale, et probablement humaine en cas de mutation. Il ne s’agit donc plus de savoir SI cela va se faire, mais QUAND cela arrivera.

II.5. Pathogénicité

Entre décembre 2003 et septembre 2005, le Vietnam a connu les plus sévères attaques de grippe aviaire qui se sont succédées en trois vagues successives, affectant 61 provinces. Sur un nombre total de volailles estimées à près de 300 millions, plus de 45 millions sont mortes ou ont été abattues, soit 15% des élevages. Trente-deux provinces ont vu une transmission du virus aviaire à l’homme, affectant 93 patients, 42 étant décédés (taux de mortalité : 45,2%). Parallèlement, tout le Sud-Est asiatique a été également très touché avec, au 2 décembre 2005, 12 cas/7 décès pour l’Indonésie, 21 cas/13 décès pour la Thaïlande et 4 cas/4 décès pour le Cambodge, portant ainsi le bilan global à 133 cas et 68 morts pour cette région (taux de mortalité : 51,12%).

II.6. Diagnostic de la grippe aviaire chez l’homme

Les données médicales vietnamiennes (15-17) montrent que les temps d’incubation restent très courts, entre 1 et 15 jours (médiane : 3-5 jours). Les symptômes initiaux sont la fièvre, des douleurs musculaires, des maux de tête, une toux, généralement sèche, parfois une rhinite ou une diarrhée. Les difficultés respiratoires sont importantes (douleurs, râles crépitants) et s’aggravent rapidement, conduisant à une détresse respiratoire nécessitant une ventilation externe. Les images pulmonaires montrent, dès le 4ème jour, une pneumonie interstitielle, avec infiltration étendue et des signes de consolidation. Au plan biologique, on note une leucopénie, une lymphopénie, et une thrombopénie ainsi qu’une élévation des transaminases et une hyperglycémie.

Il est donc crucial de diagnostiquer formellement une infection par le virus aviaire et ne pas confondre les symptômes avec ceux de la grippe saisonnière. Dans les cas humains analysés, la présence d’un foyer de grippe aviaire permettait de pressentir le diagnostic. Plusieurs tests de laboratoire permettent de définir le type du virus incriminé à partir de prélèvements chez les patients, principalement naso-pharyngés obtenus par aspiration (18) :
 détection par anticorps des types viraux présents : cette méthode rapide (15 à 30 minutes) donne de bonnes indications mais reste moyennement sensible ;
 mise en culture des virus : c’est une technique sensible, mais assez longue (entre 2 et 10 jours), qui cependant permet à la fois l’identification du virus et l’obtention d’un matériel infectant qui servira à l’élaboration d’anticorps spécifiques, aux essais de molécules antivirales et à la mise au point de vaccin ;
 analyse par reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) seule technique permettant de préciser rapidement (moins d’une journée) la nature réelle de l’agent infectieux : l’amplification de l’ARN viral trouvé dans les prélèvements permet d’obtenir ainsi la « signature » du virus.

III. Traitements

III.1. Traitements chez les oiseaux

Comme nous l’avons vu plus haut, les oiseaux sauvages et principalement les canards sont un réservoir naturel du virus influenza. Il y a transmission aux oiseaux des basses-cours (poulets, canards, cailles, dindes, oies) qui sont alors des vecteurs pour d’autres animaux domestiques (porc, chat) et pour l’homme. Devant l’ampleur de l’épidémie de grippe aviaire, le moyen le plus radical pris par les autorités a été l’abattage systématique des volailles dans les zones affectées. Toutefois, cela n’a pas suffit à éradiquer tout danger et trois vagues successives d’épidémie ont touché l’Asie du Sud-Est en 2004, de janvier à mars, puis de juillet à octobre et enfin à la fin 2004 et en 2005. Il est donc impératif de réduire le niveau d’infection dans ces réservoirs viraux naturels et de couper tout risque de transmission de l’animal à l’homme. Cependant, la tâche est immense ! Si l’on regarde seulement le marché mondial du poulet, il s’élève à plus de 40 milliards d’animaux utilisés par an : élevages industriels pour la consommation ou la ponte, élevages domestiques souvent très importants mais disséminés selon les pays (basses-cours comportant quelques unités, à proximité des habitations : « backyard chickens »). Il faut donc définir des stratégies à court terme, pour enrayer l’épidémie, à moyen et long termes, afin de contrôler ces réservoirs de virus. La Chine a émis des règles très strictes pour juguler l’extension de la grippe aviaire dans les élevages domestiques et industriels. Dans un rayon de 3 km autour du foyer de grippe, les volailles sont toutes abattues. Au-delà, une zone de 5 km est systématiquement vaccinée, et tous les mouvements dans un rayon de 10 km autour du foyer infectieux sont réglementés. Toutefois, il faut signaler qu’une vaccination à long terme, sans éradication du virus, peut conduire à l’émergence de souches divergentes qui peuvent remettre en cause l’efficacité de la vaccination (19, 20). En outre, la taille même du pays et la dispersion des élevages font que moins de 20 % des volailles ont pu être vaccinées aujourd’hui en Chine.

Les vaccins aviaires

Trois vaccins ont été développés en Chine pour enrayer la grippe aviaire :
 le premier est une souche virale faiblement pathogène issue du virus H5N2, A/Turkey/England/N-28/1973. Toutes les volailles de la province de Guandong, au sud-est de la Chine, destinées à l’exportation vers Hong-Kong et Macao ont été systématiquement vaccinées à partir de 2004 avec ce vaccin H5N2. Tous les élevages ont été protégés durant les 9 vagues successives d’infection virale qui ont suivi. Ces volailles présentent un titre élevé d’anticorps anti-hémagglutine et les prélèvements tests montrent que la diffusion du virus a été stoppée dans toute la zone vaccinée. Le vaccin est actuellement préparé par 9 compagnies pharmaceutiques.
 Le deuxième vaccin est obtenu en utilisant une souche H5N1 rendue faiblement pathogène par transcription génétique inverse, au cours de laquelle la virulence de l’hémagglutinine a été éliminée par suppression des acides aminés basiques. La souche virale ainsi obtenue est faiblement pathogénique, capable de se multiplier très rapidement et induisant un titre élevé et stable d’anti-hémagglutinine : une dose inoculée à des poulets offre une protection de 43 semaines, contre seulement 23 pour le vaccin H5N2. L’efficacité de ce vaccin a été démontrée sur les oiseaux aquatiques, réservoirs naturel du virus, oies et canards, qui peuvent ainsi être totalement protégés (21).
 Enfin, un troisième vaccin a été préparé en recombinant les gènes HA et NA du virus H5N1 avec ceux du virus de la variole aviaire, un poxyvirus à ADN. Ce vaccin est très immunogénique chez les poulets : 41 à 45 semaines après la vaccination, les volailles sont totalement protégées contre l’infection virale (22, 23). Les effets de ce vaccin recombinant semblent toutefois être limités, dépendants de la souche virale (24).

Il faut cependant savoir que ces vaccinations permettent une éradication du virus à condition que ce dernier porte des sites HA qui seront reconnus par les anticorps que la vaccination a fait produire par l’organisme. Si le virus a modifié la composition de ses chaînes d’hémagglutinine HA ou de neuraminidase NA, la vaccination ne sera que partiellement efficace et il conviendra de déterminer alors les variants nouvellement apparus. Ainsi, les trois grandes épizooties aviaires de 2005 en Chine se sont développées pour trois raisons différentes selon les régions touchées :
 à l’ouest du pays, la région est assez pauvre et se caractérise surtout par les basses-cours familiales, comportant seulement quelques volailles, mais en forte densité au sein des villages où la vaccination n’a pu être faite.
 au nord-est, dans la région de Pékin, la vaccination a été faite avec des vaccins peu appropriés, laissant échapper des souches virales actives et pathogènes.
 au sud, la région, est riche en étangs et lacs, favorisant la présence d’une concentration importante d’oiseaux aquatiques dont la vaccination n’a pu être faite.

Il est à noter que devant l’évolution de la grippe aviaire en Turquie, le gouvernement hollandais souhaite effectuer une vaccination préventive des volailles dont le nombre s’élève à 90 millions pour 16 millions d’habitants, faisant de la Hollande le deuxième producteur après la France. Le gouvernement hollandais vient donc d’en faire la demande à l’Union Européenne qui voit jusqu’ici la vaccination comme la dernière échéance et prend plutôt comme mesure préventive une interdiction des importations d’animaux vivants ou de viande des pays infectés.

III.2. Traitements chez l’homme

Il existe aujourd’hui deux stratégies pour lutter contre le virus aviaire transmis l’homme : l’utilisation d’antiviraux comme le Tamiflu® et la vaccination.

III.2.1. Les antiviraux

Les antiviraux se groupent en deux grandes classes : les inhibiteurs de la protéine M2 responsable de la fusion des capsides avec la membrane de la cellule hôte et du bourgeonnement des virions, et les inhibiteurs de la neuraminidase impliquée dans le détachement des nouveaux virions.

L’amantadine (Symmetrel®) et la rimantadine (Flumadine®) sont administrées par voie orale. Ce sont des inhibiteurs des canaux à protons de la protéine M2, qui ont été utilisés avec un succès relatif lors des deux pandémies de grippe en 1968 (type H3N2) et 1977 (Type H1N1). Toutefois ces molécules présentent un risque pour le système nerveux central (l’amantadine est utilisée dans le traitement de la maladie de Parkinson) et surtout l’apparition de virus mutants résistants à l’amantadine (entre 2002 et 2005, la résistance des souches virales H3N2 venant de Chine et de Hong-Kong a augmenté de 61 %) (25) font que cette voie de traitement est peu préconisée dans le cas d’une pandémie. Les autorités sanitaires américaines viennent, le 15 janvier 2006, de demander aux médecins de ne plus prescrire ces deux molécules, la résistance virale de H5N3 atteignant 98 % des souches testées (Le Monde, 20/01/2006).

Le Zanamivir (Relanza®) et l’Oseltamivir (Tamiflu®) sont deux inhibiteurs de la neuraminidase, bloquant ainsi la prolifération des virus chez l’hôte. En effet, lors du

Figure 4. Blocage par l’inhibiteur (e.g. Tamiflu ®) du site récepteur de la neuraminidase reconnaissant l’acide sialique.

Crédit : Dr. Timothy Paustian, U. Wisconin-Madison. Microbilogy and bacteriology : « Tamifulu and other flu related news », 7/11/2005. http://www.bact.wisc.edu/Microtextbook/

bourgeonnement des virions, la neuraminidase est essentielle pour couper les liens entre le virion et la membrane de la cellule hôte en hydrolysant les résidus acides sialiques des glycoprotéines et glycolipides de la membrane cellulaire. Le Tamiflu® est un analogue de l’acide sialique, mimant le substrat naturel de la neuraminidase et se fixant sur son site de liaison, bloquant toute activité ultérieure de l’enzyme (Figure 4). Le Relanza®) est administré sous forme d’aérosol peu pratique à contrôler, le Tamiflu® par voie orale, sous forme de comprimés. Le Tamiflu est actuellement la seule thérapie disponible pour contrer la pandémie virale et des stocks importants sont mis en place par les différents organismes de santé nationaux de par le monde (voir plus loin). Aucune étude des effets du zanamivir n’a été faite chez l’homme atteint par le virus H5N1.

Des études récentes chez la souris montrent que, comparé aux souches H5N1 de 1997, la souche isolée en 2004 requiert des doses d’oseltamivir plus forte et des temps de traitement plus longs pour induire des effets antiviraux similaires et des taux de survie identiques (26). Une résistance élevée au Tamiflu® apparaît lorsque des mutations touchent les acides aminés de la neuraminidase en position 292 (Arg292Lys), 119 (Glu119Val) ou 294 (Asn294Ser) (27). De tels variants ont été détectés chez des enfants japonais infectés avec le virus H1N1(16 %, 7 cas sur 43) (28) et H3N2 (18 %, 9 cas sur 50) (27). Il n’est donc pas surprenant qu’une telle résistance ait été détectée récemment sur une fillette vietnamienne de 13 ans et sa mère, infectées par la souche H5N1 (25 %, 2 cas sur 8), et décédées très rapidement après leur admission à l’hôpital (29). Alors que chez les adultes la résistance des virus H1N1 ou H3N2 à l’oseltamivir est rare, la fréquence que l’on a observée chez les enfants pourrait s’expliquer par le fait que le contact avec le virus est une primo-infection associée à des taux de réplication des virions élevés dus à une absence d’immunité. Comprenant le mode d’action de ces inhibiteurs de la neuraminidase, il est clair que le traitement doit être initié au plus tôt après la contamination virale, afin de bloquer la multiplication des virions et l’apparition de mutants résistants à l’antiviral.

III.2.2. Les vaccins

Le vaccin classique contre la grippe, préconisé pour les personnes âgées et à risquesde complications, ne protège pas de la grippe aviaire. Les virus sonteneffetsensiblementdifférents.Enrevanche,une campagne massive de vaccination devrait permettre de ralentir la progression de la pandémie. Il s’agit d’une part, du point de vue individuel, de réduire le nombre de cas de grippe classique saisonnière afin de faciliter le diagnostic de la grippe aviaire, et surtout, du point de vue collectif, d’éviter au maximum la coexistence au sein d’un organisme humain, d’un virus de grippe aviaire, uniquement transmissible de l’animal à l’humain, et d’un virus de grippe classique, cette situation pouvant conduire à l’apparition d’un virus « réassorti » transmissible d’humain à humain et qui pourrait être à l’origine de la pandémie tant redoutée.

Le développement d’un vaccin spécifiquement dirigé contre les variants humains du virus du poulet H5N1 est aujourd’hui de première priorité. La stratégie est la même que celle décrite plus haut pour la vaccination du poulet : on utilisera soit des souches inactivées ou atténuées, soit des reconstructions génétiques. La difficulté réside dans le fait que l’on ne sait pas encore quelle sera la souche pathogène pour l’homme qui apparaîtra lors de la pandémie.

Les premiers tests d’un vaccin H5N1 aux Etats-Unis en août 2005 ont montré que le virus seul, en absence d’adjuvant, ne stimule pas une forte immunité chez l’homme. Pour parer à l’infection virale et avoir un titre en anticorps acceptable, il convient de faire deux injections avec une

Crédit : OMS / P. Virot

dose de 90 microgrammes d’antigène (protéine de surface du virus), six fois plus élevée que les vaccins classiques contre la grippe saisonnière. Par contre, comme le montrent les résultats d’un premier essai clinique effectué en France sur 300 volontaires par le groupe Sanofi Pasteur (division vaccins du groupe Sanofi-Aventis), l’adjonction d’adjuvant alun (sels d’aluminium) a induit une bonne réponse immunitaire. Deux doses de 30 microgrammes de vaccin avec adjuvant ont entraîné une réponse immunitaire dont les taux correspondent aux exigences des agences de réglementation pour l’autorisation d’un vaccin grippal saisonnier (30, 31). Le vaccin Sanofi utilise un virus tronqué, plutôt qu’un virus entier inactivé. Une compagnie pharmaceutique chinoise, China Sinovac, teste actuellement sur 100 volontaires âgés de 18 à 60 ans un vaccin H5N1 en utilisant le virus entier inactivé et un adjuvant alun. Les premiers résultats montrent une meilleure antigénicité du virus entier (32). Ce vaccin est le résultat de 18 mois d’effort entre Sinovac et le Chinese Center for Disease Control and Prevention. Tandis que ce vaccin est dirigé contre le virus H5N1, il sera la base d’un nouveau vaccin adapté à des variants de cette souche native, car il serait possible de substituer, comme antigène, le virus muté.

Il n’en reste pas moins que si une pandémie grippale apparaît, la première vague de contamination virale ne pourra être contrecarrée par un vaccin spécifiquement adapté à la souche virale en circulation et seule une prévention efficace, notamment par l’observation de règles d’hygiène, et des traitements par le Tamiflu® permettront de réduire le nombre de décès au cours de cette première vague en attendant que les vaccins soient disponibles, soit près de 4 à 6 mois de délai. Tous les efforts actuellement développés consistent à mettre en place les autorisations nécessaires auprès de l’Agence Européenne du Médicament (EMEA) afin de réduire le délai nécessaire pour l’autorisation d’un vaccin pandémique en Europe, une fois la souche identifiée et la pandémie déclarée. Les études suivantes, qui sont en cours de planification, seront réalisées avec le candidat vaccin produit à l’échelle industrielle, telle qu’elle sera mise en place en cas de pandémie déclarée.

Sanofi Pasteur est le seul producteur de vaccins à participer au projet FLUPAN, financé par l’Union Européenne, et mené en collaboration avec le National Institute for Biological Standards & Control (NIBSC) et l’université de Reading en Grande-Bretagne, l’Institut Supérieur de la Santé italien, l’Agence de Protection de la Santé britannique (HPA) et l’Université de Bergen (Norvège). FLUPAN a pour objectif d’améliorer le niveau de préparation de l’Union Européenne à la lutte contre la pandémie. Sanofi Pasteur doit produire un vaccin contre une autre souche grippale à potentiel pandémique (H7N1), vaccin qui sera utilisé pour un essai clinique dans le cadre de FLUPAN (31).

IV. Plans d’intervention en santé publique

IV.1. Plan mondial de l’OMS de préparation à une pandémie de grippe et plans nationaux

L’Organisation Mondiale de la Santé a publié en mars 2005 un plan d’action, mis à jour en novembre 2005 (33). Ce nouveau plan, qui remplace le plan initial préparé en 1999, tient compte de la persistance du virus H5N1 et de sa dissémination en dehors de l’Asie. Il était nécessaire de redéfinir les phases d’une pandémie pour faire face aux risques que présente pour la santé publique une infection grippale chez l’animal, relier l’évolution des phases plus directement à celles de la réponse de santé publique et se concentrer sur des événements précoces se produisant pendant une période « d’alerte à la pandémie » au cours de laquelle des mesures rapides, coordonnées aux niveaux mondial et national, peuvent peut-être aider à endiguer ou à retarder la propagation d’une nouvelle souche de grippe humaine.

Même si elle ne permet pas de contenir la propagation, cette approche doit permettre de gagner du temps pour mettre au point des vaccins contre la nouvelle souche et appliquer d’autres mesures de préparation à la pandémie planifiées à l’avance. Le succès dépendra de plusieurs facteurs, notamment de la surveillance qui doit permettre de tirer précocement la sonnette d’alarme à l’échelle mondiale en cas d’infections humaines par de nouveaux sous-types de virus grippal. Ces nouvelles phases sont présentées dans la Table 1.

Table 1 : Les six phases de pandémie définies par l’Organisation Mondiale de la Santé

Les buts prioritaires de santé publique lors de ces phases se définissent ainsi :
 Phase 1 : renforcer la préparation à une pandémie de grippe à l’échelle mondiale, régionale, nationale et locale.
 Phase 2 : réduire au minimum les risques de transmission à l’homme ; détecter et rapporter rapidement une telle transmission si elle se produit.
 Phase 3 : veiller à ce que le nouveau sous-type viral soit rapidement caractérisé et à ce que les nouveaux cas soient rapidement dépistés et notifiés et des mesures prises.
 Phase 4 : contenir le nouveau virus à l’intérieur de foyers limités ou retarder sa propagation pour gagner du temps afin de mettre en œuvre les mesures de préparation, notamment la mise au point d’un vaccin. À ce sujet, signalons que Roche vient d’offrir à l’OMS, lors de la conférence sur la grippe aviaire et la pandémie humaine qui s’est déroulée les 17 et 18 janvier à Pékin, deux millions de doses de Tamiflu® à destination des pays les plus pauvres qui seraient touchés par la pandémie (34).
 Phase 5 : s’efforcer au maximum d’endiguer ou retarder la propagation, afin de peut-être éviter une pandémie et de gagner du temps pour mettre en œuvre des mesures de lutte contre la pandémie.
 Phase 6 : réduire au minimum les effets de la pandémie.

IV.2. Plan national britannique

Selon les critères de l’OMS définis ci-dessus, nous sommes entrés en phase 3 d’alerte. Au plan national, le Royaume-Uni se prépare depuis plusieurs mois, selon les mesures préconisées par l’OMS. Le Ministère de la santé et le National Health Service (Service de la santé britannique,NHS) ont la responsabilité de la coordination des plans d’intervention.

IV.2.1. Diagnostics

La première urgence est de clairement diagnostiquer le type de grippe (grippe saisonnière contre grippe aviaire) et de déterminer la souche modifiée en circulation chez l’homme. Il est important de définir la nature du virus dans les premières heures de sa multiplication chez le patient, et seules les cultures de virus et la détection des antigènes ou la RT-PCR sont capables de donner une réponse rapide. Les puces à ADN pourraient être une réponse efficace et rapide. Ces puces sont très utilisées en génétique pour accélérer la recherche de certains gènes ou repérer des agents pathogènes. Une puce à ADN est une petite plaque sur laquelle des points microscopiques, alignés en rang, portent le complément des matériels génétiques que l’on veut identifier. Si ces derniers sont présents, ils se lient aux compléments de la puce qui deviennent fluorescents. Les points fluorescents forment un motif qui caractérise l’échantillon testé. L’épidémie de syndrome respiratoire aigu grave SARS (Severe acute respiratory syndrome) avait motivé les recherches sur des puces à ADN car elles permettent d’identifier un agent pathogène. Plusieurs laboratoires travaillent donc sur la mise au point de telles puces. Depuis quelques mois, l’éventualité d’une arrivée massive de grippe attise l’intérêt scientifique (et économique !) pour la détection des souches de virus grippaux. Dans le cas des virus grippaux, la puce porte les marqueurs génétiques des différentes souches virales. Le motif qui apparaît sur la puce permet ensuite de savoir quelle est la souche virale en présence (H5N1, H3N2, etc.). L’équipe de l’Université américaine du Colorado à Boulder, dirigée par Kathy Rowlen, vient d’annoncer qu’ils disposent à présent d’une puce à ADN, la fluchip, qui peut identifier en 11 heures une souche de grippe, contre quatre à cinq jours pour les méthodes actuelles, qui nécessitent une phase de culture en laboratoire (35). Elle a été testée et serait efficace à 90 %. D’autres tests doivent la comparer aux méthodes standards d’analyse virale dans les semaines à venir. La société californienne CombiMatrix annonce, quant à elle, disposer d’une puce à ADN détectant un type de virus de grippe en quatre heures (36).

Au plan national et régional, il est évident que ces tests de diagnostics doivent pouvoir être utilisés par du personnel des laboratoires des hôpitaux, sans nécessiter une expertise technique de haut niveau. Ils doivent être disponibles, rapides et robustes, et ne pas coûter cher ! Des procédures opératoires claires, précises et communes à tous les établissements doivent être affichées. Ces tests seront sous la responsabilité du National Institute for Medical Research du MRC , en banlieue de Londres, et du National Laboratory H5 network de l’OMS qui se situe dans les mêmes locaux. Aujourd’hui cependant, moins de 10 % des hôpitaux britanniques peuvent mettre en place ce programme d’analyse moléculaire.

IV.2.2. Compréhension et comportement du public

Au plan du public, il y a beaucoup d’ignorance et de confusion entre la grippe aviaire, dont le virus sauvage est pratiquement non-transmissible à l’homme, les mutations de ce virus, la différence entre grippe saisonnière, grippe aviaire animale et grippe aviaire humaine. D’ailleurs dans le langage courant, ne dit-on pas : « J’ai la grippe », alors qu’il s’agit d’un simple rhume ?

Un effort d’information du public sans précédent a été fait ces derniers mois par le Ministère de la santé et le NHS, avec des brochures de vulgarisation, des articles de synthèse destinés à une large audience, reprenant sous forme de questions les points essentiels. Les médias ont d’ailleurs parfaitement joué leur rôle et les articles de fond de vulgarisation faisant le point de la question paraissent de façon très régulière.

En cas de survenue de la grippe aviaire chez l’homme, le public aura spontanément tendance à réduire ses déplacements et sa participation à des rassemblements de groupe et à rendre visite à son médecin généraliste, même s’il n’a aucun symptôme, risquant ainsi de saturer rapidement les services de santé ! On s’attend en effet à ce que près de 10 millions de Britanniques soient atteints par la première vague du virus. La surveillance de ces réactions du public en temps réel permettra de réagir en ciblant les conseils et les règles de conduite à imposer.

IV.2.3. Disponibilité des antiviraux

Le 1er mars 2005, le ministre de la santé britannique annonçait que son ministère allait constituer un stock de 14,6 millions de plaquettes de Tamiflu®, ce qui permettrait de traiter environ un quart de la population britannique, proportion recommandée par l’OMS. En cas de crise, ces plaquettes seront mises à disposition des hôpitaux du NHS et des centres locaux. Toute personne résidante au Royaume-Uni peut s’adresser à un hôpital du NHS, même si elle n’est pas inscrite chez un médecin généraliste (General Practitioner, GP). Plusieurs points restent encore à définir : quelle est la solution optimale pour mettre à disposition cet antiviral, hôpital ou antenne de quartier ? Faut-il une posologie standard, afin de traiter le plus grand nombre, ou faire un traitement adapté pour chaque patient ? Y aura-t-il des différences entre la population rurale et urbaine dans la réactivité au virus et la réponse à l’antiviral ? La mise en place de modèles ne permet pas d’anticiper ce qui se passera réellement, même s’ils sont des outils utiles : dès l’obtention d’informations réelles de terrain, ces modèles devront être ajustés.

IV.2.4. Modifications des comportements

Dès l’émergence de la pandémie, il est indispensable de retarder son apparition dans les pays non atteints et d’enrayer sa propagation. Outre les risques humains, une pandémie reste catastrophique sur le plan de l’économie des pays : bouleversements des services publics, des usines et établissements tertiaires, etc. Lors de l’épidémie de SARS, l’économie des pays asiatiques a perdu de l’ordre de 25 milliards de dollars. En phase 5, définie par l’OMS, tous les vols et autres moyens de transport au départ des pays contaminés devraient être annulés, bloquant les résidents étrangers sur place, sans tentative de rapatriement. Les mesures au sein du pays s’appuient, bien entendu, sur une restriction des déplacements et de rassemblements de population. Le confinement chez soi lorsque l’on est atteint est sans doute une bonne mesure de quarantaine, mais il faut rappeler qu’entre 25 à 35 % de la population britannique sont des personnes vivant seules (37), ce qui risque de poser des problèmes d’accompagnement de ces malades. La fermeture des écoles reste débattue : il s’agit d’enrayer la propagation de l’épidémie chez les enfants, cette mesure ne modifiant pratiquement pas la propagation chez les adultes. D’un autre côté, la garde des enfants à la maison ajoutera à l’absentéisme des personnels indispensables au maintien de la vie publique du pays, déjà bien touchée par le taux des personnes infectées. Le port de masques individuels est également en débat : il s’agit d’une mesure coûteuse sur le plan économique, sans doute très visible pour le public, mais dont l’efficacité, au niveau du grand public, n’a pas été vraiment démontrée. Il est évident que cette mesure doit être employée par les personnels de santé au contact de malades hospitalisés, mais elle peut, au niveau du public être éventuellement contrebalancée par des règles d’hygiène personnelles simples comme le lavage systématique des mains, l’utilisation de mouchoirs avant d’éternuer, etc, règles qui paraissent évidentes, mais qui sont loin d’être appliquées ! De nombreux appels sont faits régulièrement pour éduquer la population à ces gestes simples (voir par exemple www.nhsdirect.nhs.uk). Enfin, il est indispensable de former les personnels de santé qui seront en charge de traiter cette pandémie. Les hôpitaux du NHS ne sont pas habitués à recevoir un nombre important de malades hautement contagieux et présentant un pronostic grave dans les services des maladies infectieuses ou d’urgence . Il y a un besoin urgent de planification pour faire face à ces afflux de patients, mais il convient aussi de protéger ces personnels de santé de façon prioritaire et de leur assurer des règles de bonne conduite élémentaires. C’est un travail important qui est actuellement entrepris. Une crainte est d’avoir un taux de personnel atteint lors de la première vague de la pandémie, période critique où les vaccins ne seront pas encore disponibles. A un degré moindre, la formation de la population aux gestes simples envers un malade de la famille doit être entreprise. De fait, les documents édités par le ministère de la santé et du NHS ne sont pas avares en recommandations utiles.

V. Conclusions

Comme nous l’indiquions plus haut, la question aujourd’hui n’est plus de savoir SI la pandémie va se développer, mais OU et QUAND elle surviendra. Devant l’importance de l’extension de la grippe aviaire asiatique, la virulence du virus H5N1 et la ressemblance avec ce qui s’est passé en 1918 avec le virus de la grippe « espagnole », les autorités sanitaires ont réagi rapidement et efficacement devant une menace qui reste encore très difficilement prédictible dans les formes qu’elle prendra. L’OMS publie très régulièrement des bulletins de veille et adapte, au besoin, ses recommandations. Le relais est dans l’ensemble correctement pris par les autorités gouvernementales des pays pour assurer la mise en place de plan de protection (stockage d’antiviraux) et d’éducation de la population pour contenir autant que possible toute panique et interruption des services publiques, en particulier des services de santé.

Dans cette période de phase 3 d’alerte à la pandémie, où l’on n’a pas encore constaté de transmission d’homme à homme, la communauté scientifique, médicale et pharmaceutique est en première ligne pour lutter contre le virus en approfondissant sa connaissance des mécanismes permettant de contrôler la diffusion virale et fabriquer des vaccins efficaces dès les premiers signes de pandémie. La conférence internationale sur la grippe aviaire et la pandémie, qui vient de se tenir à Pékin les 17 et 18 janvier, montre que les besoins financiers sont énormes pour éradiquer les élevages atteints (et donc indemniser les propriétaires dont c’est l’unique source de revenus) et mettre en place les stratégies de lutte nécessaires. Ce coût, estimé à 1,2 à 1,4 milliards de dollars (environ 1 à 1,2 milliards d’euros), sera couvert par les donations des pays et par une ligne de crédit de la banque mondiale à hauteur de 500 millions de dollars (environ 420 millions d’euros) (38).

La rencontre de Londres organisée par le MRC en décembre dernier avait pour but de faire le point sur ces connaissances et définir une stratégie à court, moyen et long termes pour être capable de relever ce défi d’une grande pandémie mondiale. A la suite de ces présentations très complètes, le Pr. Colin Blakemore, directeur général du MRC, a annoncé :
 une augmentation immédiate de la masse budgétaire dévolue aux études sur les maladies infectieuses de 25%, soit près de 20 millions de livres supplémentaires (30 millions d’euros environ) ;
 une stratégie offensive de financement de projets « fast track », répondant aux critères d’excellence, d’urgence de la question posée et d’impact potentiel à court terme, avec une clôture de l’appel d’offre fin février 2006 et une attribution des fonds aux projets sélectionnés en mai 2006. Ces mesures viennent en complément des programmes existants pour lesquels une attention particulière sera apportée aux projets impliquant les pays de l’Asie du Sud-Est.

Il est évidemment à souhaiter que les scénarios catastrophes qui ont été imaginés afin de pouvoir répondre à la survenance d’une pandémie grippale chez l’homme pourront être gardés dans les mémoires des laboratoires et des offices ministériels et que les efforts de recherche et de prévention mis en jeux seront plus efficaces que les capacités du virus H5N1 à s’adapter à l’espèce humaine.

Auteur : Jacques Chevalier

Réferences bibliographiques
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